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線維化と肝癌の発生

 

 坂井田はシンポジウムで、ブタ血清を用い細胞壊死を伴わない線維肝を前もって作成し、コリン欠乏食誘発の前癌性病変の発生をみると対照群より有為に高い発生をみることから、肝癌発生における線維化の意義を述べた。線維化かどのような機序で肝癌の発生につながるか、誠に興味深い。筆者らは、外科手術で採取したヒトの微小肝癌組織では高分化型肝癌細胞にMMP-1mRNAの発現を観察し、中等度分化型肝癌細胞、未分化肝癌細胞には発現を見なかった。肝硬変で極端に低下し、癌化の初期で発現が見られる。TIMPも単なるMMPsのインヒビターというだけでなく、増殖因子でもある。こうしたことを考えると、 IIBV、 HCVの関与が大きいにしても、線維化の過程からTGFβΓeceptorの変異が生ずることなどから癌化か起こってもおかしくないといえる。

 

 線維化改善の一つとして、伊東細胞の形質転換の抑制があげられている。ラミニン、 interferon2R 、 cAMP-related compounds2R 、 methylχanthines、FK506、 L-nitro-arginine、 retinylesterなどが研究されている。また、サイトカインをはしめ多数の戦略が考えられる。遺伝子治療を含めて本格的線維化改善治療の幕開けの時代となってきた。

 

文  献

 

 2) Takahara、 Kojima T、 Miyabayashi C et al : Collagen production in

  fatstoring cells after carbon tetrachloride intoxication m the rat。 Im-

  munoelectron microscopic ovservation of type l、 typeⅢcollagens、 and

  prolyl hydroxylase。 Lab Invest 50 : 509-521、 1988

  jury and fibrosis。 Hepatology 24 : 176-184、 1996

17) Murawaki Y、 Yamamoto H、 Kawasaki H et al : Serum tissue in-

  hibitor of metalloprotei nases in patients with chronic liver disease and

  with hepatocellular carcinoma。 Clin Chim Acta 218 : 47-58、 1993

18) Arai M、 Niioka M、 Maruyama K et al : Changes in serum levels of

  metalloprc teinases and their inhibitors by treatment of chronic hepati-

  tis C with interferon。 Dig Dis Sci 41。:995-1000、 1996

19) Okazaki l、 Wada N、 Nakano M et al : Difference in gene expression for

  matriχ metalloproteinase-1 between early and advanced hepatocel]ular

  carcinomas。 Hepato]ogy 25 : 580-584、 1997

20) Rockey DC、 Maher JJ、 Jarnagin WR et a]:Inhibit! on of rat hepatic

  lipocyte activation in culture by interferon- y。 Hepatology 16 : 776-784、

  ]992

3) Milani S、 Herbst H、 Schuppan D et a卜乃■i situ hybridization for pro-

  collagen types l、 Ⅲand IV mRNA in normal and fibrotic rat liver : evi-

  dence for predominant expression in non-parenchyrr!al liver cells。

  Hepatology 10 : 84-92、 1989

4) Raram GA、 Li SCY、 Li L et al : Chronic iron overload causes activa-

  tion of rat lipocytes 加加‘vo。 Am J Physiol 268 (Gastrointest Liver

  Physio凵1):G451-458、 1995

5) Lee KS、 Buck M、 Houglum K et al : Activation of hepatic stellate cells

  by TGF-βand collagen type l is mediated by oxidative stress through

  c-myb expression。 J Clin Invest 96 : 2461-2468、 1995

6) Inagaki Y、 Truter S、 Ramirez F : Transforming growth factor-β

  stimulatesα2 (1) collagen geneexpression through a cis-acting e]e-

  ment that contains an Spl-binding site。 J Biol Chem 269 : 14828-14834、

  1994

7) Inagaki Y、 Truter S、 Greenwel P et al : Regulation of the α2 (1) colla-

  gen gene transcription in fat-storing cells derived from a cirrhotic ]IV-

  er。 Hepatology 22 : 573-579、 1995

8) Friedman SL、 Yamasaki G、 Wong L et al : 14-hydroxy 4、 14 retro

  retinol (14-HRR) ―A novel n!etabolite of retinol produced by activated

  rat lipc cytes z・7z 毎回and in culture。 Hepatology 16 (No2 PtU):143A、

  1992

9)今井一志、岡jl=|保典:消化器と細胞外マトリックス代謝。 GI Research 5 :

  135-142、 1997

10)早用太郎:消化器とTIMP。 GI Research 5 : 153-161、 1997

11) Friedman SL : The cellular basis of hepatic fibrosis。 N Eng J Med 328

  :1828-1835、 1993

12) Takahara T、 Furui K、 Funaki J et al : h!creased eχpression of matrix

  metalloproteinase- II in experimenta囗lver fibrosis in rats。 Hepatology

  21 : 787-795、 1995

13) Arthur M、 Friedman SL、 Roll F et al : Lipocytes from normal rat liv

  er release a neutral metalloproteinase that degrades basement n!em-

  brane (type IV) collagen。 J Clin Inv 84 : 1076-」085、 1989

14) Herbst H、 Heinrichs 0、 Schuppan D et al : Temporal and spatial pat

  terns of transin/stromelysin RNA expressin following toxic injury in

  rat liver。 Virchows Archiv B Cell Pathc 160 : 295-300、 1991

15) Iredale JP、 Murphy G、 Hembry RM et al : Human hepatic lipocytes

  synthesize tissue inhibitor of metalloproteinase-l。 J Clin Invest 90 :

  282-287、 1992

16) Iredale J、 Benyon R、 Arthur M et al : Tissue inhibitor of metallopro-

  teinase-1 messenger RNA expression is enhanced relative to intersti-

  tial collagenase n!essenger RNA expression in experimenta]liver in-